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La inhibición de una única proteína es suficiente para prevenir la malaria

La malaria o ‘paludismo’ es una enfermedad causada por parásitos de la familia ‘Plasmodium’ que se transmiten a través de la picadura de mosquitos. Una enfermedad infecciosa que, aún a día de hoy, se corresponde con una de las principales causas de mortalidad global. No en vano, y según los datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en 2015 se registraron cerca de 212 millones de casos y 439.000 decesos por malaria. Y es que ni las vacunas ni los fármacos actualmente disponibles parecen ser demasiado eficaces. Menos aún frente a los parásitos resistentes. Sin embargo, esta situación podría cambiar radicalmente en un futuro próximo. Y es que investigadores de la Universidad Estatal de Pensilvania en Old Main (EE.UU.) han hallado que la inhibición de una única proteína –el factor de transcripción denominado ‘PfAP2-I’– es suficiente para detener totalmente la enfermedad incluso antes de que se desarrollen los síntomas. Como explica Manuel Llinás, director de esta investigación publicada en la revista «Cell Host & Microbe», «la realidad es que aún a día de hoy hay parásitos resistentes a todos los fármacos antipalúdicos conocidos. Por tanto, necesitamos nuevos medicamentos que puedan actuar sobre otros aspectos diferentes de la biología del parásito». Proteger a los eritrocitos Los parásitos de la familia ‘Plasmodium’ tienen un ciclo vital muy complejo que se divide en tres etapas. Así, y cuando el mosquito transmisor del parásito pica a una persona, el ‘Plasmodium’ infecta las células hepáticas, en las que crece y se multiplica. Y desde ahí, parte hacia el torrente sanguíneo para invadir los glóbulos rojos o ‘eritrocitos’, en los que se divide de forma exponencial –cada unidad del parásito tiene la capacidad de dividirse en 32 copias o ‘merozoitos’ para invadir otros 32 glóbulos rojos, y así sucesivamente–. Y es en esta fase de invasión y reproducción en los glóbulos rojos, cuyo ciclo dura aproximadamente 48 horas, cuando se manifiestan los síntomas de la enfermedad. Como indica Manuel Llinás, «es realmente simple. Si prevenimos que el parásito invada los glóbulos rojos, prevendremos toda la enfermedad. Así, nuestro objetivo era comprender cómo se encuentra regulada esta invasión a nivel genético. Una de la características distintivas del ‘Plasmodium’ es que tiene muy poco factores de transcripción, esto es, proteínas que se unen a secuencias específicas del ADN para dirigir qué genes se tienen que expresar y cuándo. La mayoría de los organismos multicelulares tienen centenares de estos reguladores, pero hasta donde sabemos, el parásito tienen una única familia de factores de transcripción denominados ‘proteínas AP2’. Y uno de estos factores es el PfAP2-I». Es realmente simple: si prevenimos que el parásito invada los glóbulos rojos, prevendremos toda la enfermedadManuel Llinás El PfAP2-I es el primer regulador conocido de los genes invasores del ‘Plasmodium falciparum’ –la especie responsable de la forma más letal de la malaria–. En total, PfAP2-I regula de forma específica cerca de 150 genes, el 18% de los cuales se sabe que están implicados en la invasión de los glóbulos rojos. Pero aún hay más. Como muestra el nuevo estudio, PfAP2-I también activa a otro factor de transcripción que, denominado ‘proteína 1 del bromodominio’ (PfBDP1), también es conocido por su papel en la infección de los eritrocitos. Así, parece que estas dos proteínas – PfAP2-I y PfBDP1– trabajan juntas para regular la transcripción genética durante esta fase crítica de la infección. Como refiere el director de la investigación, «la invasión de los glóbulos rojos ha sido considerada durante mucho tiempo como un candidato para el desarrollo de vacunas antipalúdicas. Muchas proteínas que se encuentran en la superficie de los merozoitos, proteínas que ayudan al parásito a unirse a un nuevo glóbulo rojo para empujar y colarse dentro, han sido utilizadas como diana para estas vacunas. Pero han fracasado. La razón se explica porque estas proteínas de superficie son muy redundantes, por lo que o se interfiere con todas y cada una de ellas o no se bloqueará la invasión. Sin embargo, al bloquear PfAP2-I seríamos capaces de prevenir que todo este mecanismo de invasión llegara a activarse». Fármacos, que no vacunas En definitiva, y de acuerdo con las nuevas evidencias, debe descartarse el desarrollo de vacunas que actúen sobre las proteínas de superficie de los merozoitos y, en su lugar, buscar nuevos fármacos con capacidad de inhibir el PfAP2-I. Y es que así se evitaría que este PfAP2-I se uniera al ADN para iniciar la expresión de los genes invasores. Y asimismo, se prevendría que PfAP2-I colaborara con otras proteínas como PfBDP1. El resultado sería que la infección se detendría antes de que el parásito llegara a entrar en los glóbulos rojos. Además, los seres humanos no tenemos esta proteína PfAP2-I, por lo que cualquier fármaco que actuara específicamente sobre este factor de transcripción no debería, cuando menos en teoría, causarnos ningún efecto secundario. Como concluye Manuel Llinás, «ahora que ya sabemos cómo se regula la invasión, contamos con un ángulo completamente nuevo para actuar sobre el parásito mediante el uso de fármacos».

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